Dietetyka

Epigenetyczna modyfikacja genów związanych z otyłością (metylacja)

Dziecko śpi, na szczęście dzisiaj mnie oszczędziło w ciągu dnia więc święto to i może uda się posta sklecić od A do Z- aha to pisałam 2 tygodnie temu, a dopiero dzisiaj udało mi się wykończyć posta i to jedną ręką z Młodą na cycku:). Podjąć chciałam temat związany z epigenetyką czyli dziedziczeniem pozagenowym. Wykazano, że istnieje cały szereg genów na które może oddziaływać dieta, ja skupię się na tych najważniejszych zaangażowanych przede wszystkim w rozwój otyłości lub metabolizm tłuszczów.

Wpływem czynników środowiskowych w tym m.in. diety i poszczególnych składników pokarmowych na ekspresję genów zajmuje się gałąź nauki zwana epigenetyką. Czym jest epigenetyka?Otóź jest to dziedzina nauki zajmująca się badaniem dziedziczenia pozagenowego czyli niezwiązanego z mutacjami w obrębie DNA, modyfikacje obejmują natomiast czynniki transkrypcyjne kontrolujące DNA. Do najczęstszych mechanizmów kontrolowania ekspresji genów należą metylacja DNA, różnorodne modyfikacje histonów czyli białek uczestniczących w „upakowaniu” DNA (metylacja, acetylacja, ubikwitynacja itp.) i tutaj znowu ograniczę się do przykładów z metylacja DNA jako najczęściej opisywanej modyfikacji epigenetycznej związanej z otyłością.

20110916125419

Metylacja DNA polega na przyłączeniu grupy metylowej do jednego z nukleotydów w nici DNA- cytozyny, skutkiem czego dla kompleksu transprypcyjnego zostaje „zablokowany” gen (po ludzku gen przestaje działać). Skoro gen nie działa nie powstanie białko, mające pełnić określoną funkcję co może się odbić na funkcjonowaniu organizmu. Gen może być przekazywany na komórki potomne, ale nie będzie w nich „działał”.

Skoro przebrnęliśmy przez mechanizm teraz czas na geny, które mogą podlegać metylacji, a przez to wpływać na rozwój otyłości. W publikacjach na których ja bazowałam wykorzystywano szczury z podatnością na otyłość indukowaną dietą i najczęściej była to dieta wysokotłuszczowa, stąd też aby uniknąć powtórek będę stosowała skrót DIO (diet-induced obesity) dla szczurów z tej linii. Z drugiej strony mamy szczury oporne na wyżej wymienioną dietę czyli DR (diet resistant).

Gen leptyny (LEP)- w wyniku ekspresji tego genu w komórkach tłuszczowych powstaje białko leptyna, które hamuje apetyt. Mechanizm działania leptyny opiera się na hamowaniu sekrecji neuropeptydu Y, który z kolei stymuluje pobieranie pokarmu, zaś  drugiej strony aktywowane są neurony odpowiadające za sekrecję POMC hamującego łaknienie. W badaniu z udziałem otyłych pacjentów wykazano negatywną korelację pomiędzy metylacją genu LEP w komórkach krwi a wartościami BMI i obwodem bioder. Negatywną korelację pomiędzy poziomem metylacji genu LEP a masą urodzeniową i BMI wykazano także u dzieci w wieku 17 miesięcy.

Gen adiponektyny (ADIPOQ)- koduje peptyd adiponektynę, jego ekspresja zachodzi tylko w tkance tłuszczowej. Sam peptyd pełni ważną rolę jeśli chodzi o regulację łaknienia, metabolizm glukozy i kwasów tłuszczowych. Wysokie stężenie adiponektyny w osoczu koreluje z niższym BMI, korzystniejszym stężeniem insuliny oraz trójglicerydów, wyższym stężeniem cholesterolu frakcji HDL. W badaniach, w których uczestniczyły otyłe dzieci wykazano, że poziom adiponektyny może wzrosnąć po zastosowaniu modyfikacji diety i wprowadzeniu aktywności fizycznej- im większa redukcja masy ciała tym większy wzrost adiponektyny w surowicy. Jeżeli zaś chodzi o metabolizm glukozy i tłuszczów adiponektyna zwiększa utlenianie glukozy, poprawia insulinowrażliwość oraz przyspiesza beta-oksydację kwasów tłuszczowych. W badaniu w którym uczestnikami byli otyli pacjenci wykazano, że wyższy stopień metylacji w genie ADIPOQ związany jest z wyższym BMI i obwodem talii.

Gen proopiomelanokortyny (POMC)- w wyniku ekspresji tego genu powstaje wiązek o skomplikowanej nazwie proopiomelanokortyna, który jest prekursorem dla hormonu adrenokortykotropiny (ACTH), endorfin oraz melanokortyn (MSH). Modyfikacja genu zwłaszcza w obrębie rejonu kodującego melanokortyny wiąże się z hiperfagią i występowaniem otyłości. Jednym z mechanizmów, który może być zaangażowany w rozwój otyłości zakłada że rozwój schorzenia powoduje wzrost stężenia neuropeptydu Y przy spadku stężenia POMC. W pierwszym z badań wykorzystano 3 linie myszy różniące się podatnością na otyłość indukowaną dietą: C57BL/6J (linia najbardziej podatna na rozwój otyłości), CBA, and A/J. Z każdej linii zwierzęta przydzielono do grupy o diecie standardowej lub diecie wysokotłuszczowej (HFD). Oczywiście największy przyrost wagi zanotowano w linii C57BL/6J na diecie HFD i zbadano ekspresję genów NPY oraz POMC. U myszy opornych na rozwój otyłości wywołanej dietą zaobserwowano spadek mRNA dla NPY (skutek-> spadek łaknienia) i wzrost mRNA dla POMC (skutek-> wzrost sytości), w przypadku myszy podatnych na otyłość wywołaną dietą wyżej wymieniony mechanizm nie działał.

W drugim badaniu z użyciem linii szczurów DIO oraz DR na diecie HFD wykazano spadek ekspresji genu POMC w linii DIO przy długotrwałym stosowaniu diety HFD, zmiany te korelowały odwrotnie proporcjonalnie do metylacji DNA w promotorach genu.

Gen dla neuropeptydu Y (NPY)-efektem ekspresji tego genu jest nauropeptyd Y będący antagonistą leptyny. Neuropeptyd Y wytwarzany jest w części mózgu zwanej podwzgórzem, a wzrost jego stężenia koreluje ze wzrostem łaknienia, spadkiem termogenezy, podwyższeniem poziomu insuliny i kortykosteroidów. Opis do wyników z pierwszego badania kilka linijek wyżej.

W badaniu nr 2  z użyciem linii szczurów DIO oraz DR na diecie HFD wykazano spadek ekspresji genu NPY u szczurów DR po 5 tygodniach (przy długotrwałym stosowaniu diety nie wykazano natomiast zmian ekspresji). W tym przypadku również zmiany ekspresji korelowały odwrotnie proporcjonalnie do metylacji DNA w genie NPY.

Gen dla receptora melanokortyny 4 (MC4R)-gen ten związany jest z kontrolowaniem apetytu i regulacją wagi ciała, stąd też jego aktywacja prowadzi do spadku pobierania pokarmu. Model zwierzęcy- myszy z brakiem genu MC4R wykazują hiperfagię oraz otyłość. Metylacja promotorów genu związana jest z wyciszeniem genu, a tym samym wzrostem łaknienia. Wpływ diety wysokotłuszczowej na stopień metylacji genu MC4R badano wykorzystując do tego celu 2 linie myszy: linie z predyspozycją do otyłości (BMFI) oraz dla kontrastu linię myszy szczupłych C57BL/6NCrl(B6). Wyniki wykazały wpływ HFD na stopień metylacji wyżej wymienionego genu-> zarówno w przypadku pierwszej i drugiej linii myszy zanotowano spadek metylacji w porównaniu do myszy pozostających na diecie standardowej.

Do tych doniesień można mieć co prawda zastrzeżenia, po pierwsze badania były w dużej części przeprowadzone na szczurach, a jak wiadomo szczur nie człowiek więc i szlaki metaboliczne mogą przebiegać inaczej. Po drugie otyłość indukowana dietą w przypadku szczurów spowodowana była zwiększeniem ilości tłuszczu diecie zwierząt i znowu w przypadku ludzi nie musi mieć to przełożenia, argumentem niech będą chociażby diety Atkinsa czy Kwaśniewskiego gdzie podstawą są tłuszcze, a osoby mimo to tracą zbędne kilogramy. Mimo tego jest to już jakiś punkt zaczepienia do dalszych badań i warto mieć te wyniki na uwadze.

Źródła:

  1. B. Baranowska i W. Bik: „Fizjologiczna rola adiponektyny”
  2. H. Bergen i wsp.: „Resistance to diet-induced obesity is associated with increased proopiomelanocortin mRNA and decreased neuropeptide Y mRNA in the hypothalamus”
  3. C. Cifani i wsp.:”Regulation of hypothalamic neuropeptides gene expression in diet induced obesity resistant rats:possible targets for obesity prediction?”
  4. M. Dąbrowska i wsp.: „Adiponektyna a insulinooporność i miażdżyca”
  5. A A. Haude i wsp.: „Leptin and adiponectin DNA methylation levels in adipose tissues and blood cells are associated with BMI, waist girth and LDL-cholesterol levels in severely obese men and women”.
  6. B. Męczalski i wsp.: „Rola genów w powstawaniu otyłości. Współczesne poglądy, patogeneza, aspekty kliniczne”
  7. S. Widiker i wsp.: „High-fat diet leads to a decreased methylation of the Mc4r gene in the obese BFMI and the lean B6 mouse lines”

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google

Komentujesz korzystając z konta Google. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

Połączenie z %s